Алкоголь относится к средствам, угнетающим ЦНС, поскольку оказывает седативный эффект и вызывает сонливость. Тем не менее, первоначальный эффект алкоголя, особенно в низких дозах, часто имеет стимулирующий характер, вероятно за счет подавления тормозных систем. Добровольцы, испытывавшие только седативный эффект после приема алкоголя, не возвращались к нему при свободном выборе. Сравнительно недавно показано, что алкоголь усиливает действие тормозного медиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) на определенную субпопуляцию ГАМК-рецепторов. Кроме того, этанол способен повышать активность дофаминергических нейронов вентральной покрышки, проецирующихся на прилежащее ядро, что приводит к увеличению уровня внеклеточного дофамина в вентральном стриатуме. Эта активация может быть опосредована через ГАМК-рецепторы и подавление тормозных вставочных нейронов. Показано, что этот эффект закрепляется по мере того, как крыс обучают получать алкоголь. При этом уровень дофамина в области прилежащего ядра увеличивается, как только крыс помещают в клетку, где ранее они получали алкоголь. Таким образом, один из фармакологических эффектов алкоголя - повышение уровня внеклеточного дофамина в прилежащем ядре - аналогичен действию и других веществ, вызывающих зависимость - кокаина, героина, никотина.
Имеются данные и о вовлеченности эндогенной опиоидной системы в подкрепляющее действие алкоголя. В серии экспериментов показано, что животные, обученные получать алкоголь, перестают предпринимать необходимые для этого действия после введения антагонистов опиоидных рецепторов налоксона или налтрексона. Эти данные соответствуют результатам, полученным недавно и при исследовании алкоголиков - на фоне введения длительно действующего антагониста опиоидных рецепторов налтрексона ощущение эйфории при приеме алкоголя ослабляется. Прием алкоголя в лаборатории вызывает значительное увеличение уровня периферического бета-эндорфина только у добровольцев, имевших в семейном анамнезе случаи алкоголизма. Имеются данные и о вовлечении серотонинергической системы в обеспечение подкрепляющего эффекта алкоголя. Возможно, что алкоголь, достигающий ЦНС в относительно высокой концентрации и влияющий на текучесть клеточной мембраны, способен оказывать воздействие на несколько нейромедиаторных систем. Соответственно, могут существовать несколько механизмов развития эйфории и зависимости.
Алкоголь ослабляет память на недавние события и в высокой концентрации вызывает «провалы» в памяти, когда из памяти выпадают обстоятельства и действия в период интоксикации. Механизм влияния на память неясен, но, как показывает опыт, сообщения больных о причинах употребления алкоголя и их действиях в состоянии опьянения не соответствуют действительности. Алкоголики часто утверждают, что они пьют для того, чтобы облегчить тревогу и депрессию. Тем не менее, наблюдения показывают, что обычно они становятся все более дисфоричными по мере увеличения выпитой дозы, что противоречит приведенному выше объяснению.
Алкогольная зависимость - Симптомы
Легкую алкогольную интоксикацию испытали практически все люди, но ее проявления крайне индивидуальны. У некоторых людей отмечается только нарушение координации движений и сонливость. Другие становятся возбужденными и словоохотливыми. По мере увеличения концентрации алкоголя в крови нарастает седативный эффект вплоть до развития комы. При очень высокой концентрации алкоголя наступает летальный исход. Первоначальная чувствительность (врожденная толерантность) к алкоголю существенно варьирует и коррелирует с наличием в семейном анамнезе случаев алкоголизма. Человек с низкой чувствительностью к алкоголю может переносить большие дозы даже при первом употреблении, при этом не возникают нарушения координации или другие симптомы опьянения. Как уже указывалось, именно такие люди предрасположены к развитию в последующем алкоголизма. При повторном употреблении толерантность может постепенно возрастать (приобретенная толерантность), поэтому даже при высоком уровне алкоголя в крови (300-400 мг/дл) алкоголики не выглядят пьяными. Однако летальная доза не возрастает пропорционально толерантности к седативному эффекту, и таким образом, безопасный диапазон доз (терапевтический индекс) сужается.
При запойном употреблении алкоголя развивается не только приобретенная толерантность, но и неизбежно возникает физическая зависимость. Человек вынужден опохмеляться по утрам, чтобы восстановить уровень алкоголя в крови, который упал за счет того, что значительная часть алкоголя метаболизировалась за ночь. Со временем подобные лица могут просыпаться среди ночи и выпивать, чтобы избежать беспокойства, вызванного низким уровнем алкоголя. Алкогольный абстинентный синдром, как правило, зависит от средней суточной дозы и обычно купируется введением алкоголя. Абстинентные симптомы наблюдаются часто, но, как правило, они сами по себе не бывают тяжелыми и не угрожают жизни, если не присоединяются другие проблемы, например, инфекция, травма, нарушение питания или электролитного баланса. В подобных ситуациях может возникать белая горячка (delirius tremens).
Симптомы алкогольного абстинентного синдрома
- Повышенная тяга к алкоголю
- Тремор, раздражительность
- Тошнота
- Нарушения сна
- Тахикардия, артериальная гипертенэия
- Потливость
- Галлюциноз
- Эпилептические припадки (12-48 часов после последнего употребления алкоголя)
- Делирий (редко наблюдается при неосложненном абстинентном синдроме)
- Резкое возбуждение
- Спутанность сознания
- Зрительные галлюцинации
- Лихорадка, тахикардия, профузное потоотделение
- Тошнота, диарея
Алкоголь вызывает перекрестную толерантность к другим седативым и снотворным средствам, например, бензодиазепинам. Это означает, что доза бензодиа-зепинов для облегчения тревоги у алкоголиков должна быть выше, чем у непьющих людей. Однако при комбинации алкоголя с бензодиазепином суммарный эффект более опасен, чем эффект каждого из препаратов по отдельности. Бензодиазепины сами по себе относительно безопасны при передозировке, но в комбинации с алкоголем они могут быть причиной летального исхода.
При хроническом употреблении алкоголя и других средств, угнетающих ЦНС, может развиваться депрессия, причем риск самоубийства среди алкоголиков едва ли не самый высокий по сравнению с другими категориями больных. При нейропсихологическом обследовании алкоголиков в трезвом состоянии выявляются когнитивные нарушения, которые обычно уменьшаются через несколько недель или месяцев воздержания. Более тяжелые нарушения памяти на недавние события связаны со специфическим повреждением мозга, вызванным дефицитом питания, особенно недостаточным поступлением тиамина. Алкоголь оказывает токсическое действие на многие системы организмы и легко проникает через плацентарный барьер, вызывая алкогольный синдром плода - одну из самых частых причин умственной отсталости.
Лечение алкогольной зависимости
Детоксикация
Алкогольный абстинентный синдром - потенциально летальное состояние. По поводу легких проявлений алкогольной абстиненции больные обычно не обращаются к врачу, но в тяжелых случаях необходимо общее обследование, выявление и коррекция водно-электролитных нарушений, дефицита витаминов, особенно введение тиамина в высокой дозе (начальная доза 100 мг в/м). Для уменьшения симптомов абстиненции вводят также седативные средства, имеющие перекрестную толерантность с алкоголем. Ввиду возможного повреждения печени следует использовать бензодиазепины короткого действия, например, оксазепам, который назначают в дозах, достаточных для предупреждения или уменьшения симптомов. У большинства алкоголиков лечение оксазепамом целесообразно начинать с дозы 30-45 мг 4 раза в день с дополнительным приемом 45 мг на ночь. В последующемдозу корригируютв зависимости от тяжести состояния. Препарат постепенно отменяют в течение 5-7 дней. После проведения обследования неосложненную алкогольную абстиненцию можно эффективно купировать в амбулаторных условиях. При выявлении соматических осложнений или анамнестических указаниях на эпилептические припадки показана госпитализация. Для предупреждения или обратного развития нарушений памяти необходимо восполнение дефицита питания и витаминов, прежде всего тиамина.
Предупреждение рецидива
Детоксикация - только первый шаг на пути к выздоровлению. Целью долгосрочного лечения является полное воздержание - это обеспечивается преимущественно поведенческими методами. Возможности лекарственных препаратов в облегчении этого процесса в настоящее время тщательно изучаются.
Дисульфирам
Дисульфирам блокирует метаболизм алкоголя, что приводит к накоплению ацетальдегида, вызывающего субъективно неприятное ощущение прилива вскоре после приема алкоголя. Знание о возможности развития этой реакции помогает больному удерживаться от употребления алкоголя. Хотя дисульфирам вполне эффективен с фармакологической точки зрения, его клиническую эффективность не удалось продемонстрировать в клинических испытаниях. На практике многие пациенты прекращают прием препарата, либо потому, что хотят возобновить прием алкоголя, либо из-за того, что, по их мнению, более не нуждаются в препарате, чтобы оставаться трезвыми. Дисульфирам по-прежнему используют в сочетании с поведенческими методиками, добровольными или принудительными, имеющими целью убедить ежедневно принимать препарат. По-видимому, в отдельных случаях препарат полезен.
Налтрексон
Другой препарат, применяемый как вспомогательное средство при лечении алкоголизма, - налтрексон. Впервые опиоидные антагонисты были применены при опиоидной зависимости. Блокируя опиоидные рецепторы, они ослабляют действие героина и других опиоидов. В последующем налоксон (опиоидный антагонист короткого действия) и налтрексон были опробованы на экспериментальной модели алкогольной зависимости. Эта модель создана на крысах, которых приучили пить алкоголь, чтобы избежать ударов электрического тока по лапам. Другую модель создавали с помощью отбора особей, имевших склонность к алкоголю, который проводили на протяжении нескольких поколений. Отмечено, что некоторые приматы легче обучаются выбирать алкоголь в тесте на свободный выбор - у этих животных оценивали действие антагонистов опиоидных рецепторов. Как налоксон, так и налтрексон ослабляли или блокировали склонность к употреблению алкоголя на этих экспериментальных моделях. В других исследованиях было показано, что алкоголь активирует эндогеннную опиоидную систему. Блокада опиоидных рецепторов предупреждает повышение уровня дофамина в прилежащем ядре, вызываемое употреблением алкоголем, - то есть работу того механизма, с которым предположительно связан подкрепляющий эффект алкоголя.
Таким образом, эти экспериментальные данные послужили основой для последующих клинических испытаний налтрексона у алкоголиков, которых лечили по однодневной программе в условиях стационара. Налоксон - опиоидный антагонист короткого действия - плохо всасывается при приеме внутрь. В отличие от него, налтрексон довольно хорошо всасывается из кишечника и имеет высокое сродство к опиоидным рецепторам, а продолжительность его действия в мозге достигает 72 ч. В первоначальном контролируемом клиническом испытании было показано, что по сравнению с плацебо налтрексон в большей степени блокирует некоторые из подкрепляющих эффектов алкоголя и уменьшает влечение к алкоголю.
В этом же исследовании было показано, что у алкоголиков, принимавших налтрексон, значительно реже возникали рецидивы, чем у лиц, принимавших плацебо. Эти результаты были подтверждены другими исследователями, и в 1995 г. FDA одобрило применение налтрексона для лечения алкоголизма. Тем не менее, было подчеркнуто, что алкоголизм - сложное заболевание, и налтрексон лучше применять в рамках комплексной реабилитационной программы. У некоторых больных препарат помогает значительно уменьшить влечение и ослабить действие алкоголя, если пациент «срывается» и вновь начинает его употреблять. Лечение должно продолжаться не менее 3-6 месяцев, при этом регулярность приема препарата необходимо контролировать.
Акампростат - производное гомотаурина, способное также оказать помощь в лечении алкоголизма. Эффективность препарата была доказана на некоторых экспериментальных моделях алкоголизма и в двойных слепых клинических испытаниях. По экспериментальным данным акампростат действует на ГАМКергическую систему, ослабляя посталкогольную гиперчувствительность, а также является антагонистом NMDA-рецепторов. Остается неясным, почему это действие полезно в данной ситуации, и с ним ли связан клинический эффект препарата. В большом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании акампростат оказал статистически более значимый эффект, чем плацебо. Препарат уже зарегистрирован в нескольких европейских странах. Важно отменить, что акампростат имеет совершенно иной механизм действия, чем налтрексон, что позволяет надеяться на возможность суммации их эффекта при комбинированном применении.